Bitkisel ürünler birçok hastalığın önlenmesi ve tedavisinde MÖ 3000’lerden beri kullanılmaktadır. Bitkisel ürünler kanser, hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet ve immun sistem yetmezliği gibi kronik hastalıklarda, anksiyete ve depresyon gibi psikolojik rahatsızlıklarda, üst solunum yolu enfeksiyonlarında, mide-barsak rahatsızlıklarında, fiziksel ve bilişsel performansı artırmak amacıyla sıklıkla kullanılmaktadır .Bitkisel ürün kullanan kişilerin aynı zamanda ilaç kullanmaya devam ettiği de bilinmektedir. Bitkisel ürün kullanımı ile ilgili önemli sorunlardan birisi bitkisel ürün-ilaç etkileşmeleridir. Birçok bitkinin etki mekanizması tam olarak tanımlanmadığı gibi bitkisel ürün ve ilaç etkileşmelerinin kesin mekanizması da tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır .Bu konuda yapılmış in-vitro, in-vivo araştırmalar, yayımlanmış klinik araştırmalar ve olgu raporlarından yola çıkılarak bitkisel ürün ve ilaç etkileşmelerinin mekanizmasında ilaç-ilaç etkileşmelerinde olduğu gibi farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşmelerin rol oynadığı görülmektedir. Bu yazımızda sıklıkla karşılaşılan bitkisel ürün ilaç etkileşimleri üzerinde duracağız.
Sarı Kantaron Toprak Üstü Kısmı (Hypericum perforatum)
Hypericum perferatum içerdiği hiperisin ve hiperforinden dolayı dahilen uygulamada hafif ve orta derecedeki depresyonun kısa süreli tedavisinde kullanılmaktadır. Sarı kantaronun kullanımında en önemli sorun ,birlikte kullanılan diğer ilaçların metabolizmasını önemli ölçüde etkileme/değiştirme potansiyeline sahip olmasıdır. Sarı kantaron nöronlarda serotonin,noradrenalin ve dopamin geri alımını bloke eder,ayrıca günümüzde kullanılan birçok ilacın metabolizmasını gerçekleştiren CYP3A4 mikrozomal enzimleri üzerinde indükleyici etki gösterir. Bu yüzden klaritromisin, benzodiazepin, siklosporin, diltiazem, atorvastatin, estradiol, digoksin gibi metabolizması CYP3A4 enzimi üzerinden gerçekleşen ilaçların plazma düzeyini düşürür.CYP3A4 enziminin substratı olabilecek ilaçların (alfentanil, kalsiyum kanal blokörleri, serotonin reseptör antagonistlerinin) plazma konsantrasyonunu azaltır.
Sarı kantaronun bir başka aktivitesi olarak P-glikoproteinleri indüklediği; bunun sonucunda da ilaçların absorbsiyonunu engelleyerek etkilerini azalttığı gösterilmiştir. P-glikoproteinlerin inhibisyonu ise ilaçların absorbsiyonunu arttırarak etki gösterdikleri yerlerde toksisitenin ortaya çıkmasına neden olur. Vinblastin, ketokonazol, ranitidin, kinidin, eritromisin, P-glikoprotein transport sisteminin fonksiyonundan etkilenen ilaçlara örnek olarak verilebilir.
Sarı kantoron varfarinin metabolizması için önemli olan ve varfarinin antikoagülan etkisini azalan Sitokrom P4502C9 enzimini indükler .
Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörü (SSRI) ve monoamin oksidaz (MAO) inhibitörü ilaçlar ile birlikte sarı kantaron etkileşimi sonucu “Serotonin Sendromu” oluşabilir. 5HT1A reseptör aşırı uyarılması ile beyinde serotonin birikir ve yaşlı bireylerde sarı kantaron ve sertralin ile nefazodone birlikte kullanıldığında santral serotonerjik sendroma neden olmaktadır.
Kava-Kava Toprak Altı Kısmı (Piper methysticum)
Kava bitkisi içerdiği kavalakton ve kavapironlar sayesinde dahilen anksiyete, stres, huzursuzluk, baş ağrısı, epilepsi, solunum yolu infeksiyonu ve üriner yol infeksiyonları tedavisinde kullanılmaktadır. Kava bitkisi birçok mikrozomal enzimin inhibisyonuna yol açarak bu enzimler üzerinden metabolize olan ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesine neden olur . Vücutta çeşitli serebral fonksiyonlar üzerine etki eder. GABA reseptörünü bağlar, noradrenalin ve dopamin inhibisyonunu arttırıcı, MAO-B inhibisyonu, sodyum iyon kanal reseptörünü bağlayıcı etki gösterir .
Kava ve kavalakton CYP3A4 ve CYP2C9 enzimlerini inhibe etmektedir. Hexobarbital gibi barbitüratlar CYP2C9 enzimi ile metabolize olmaktadır. BU nedenle kava ve barbitürat alımı bütirat emilimini engellemektedir. Ayrıca kava bitkisi levodopa ile kullanıldığında levodopanın etkinliğini azaltmaktadır .
Devedikeni Meyvesi (Silybum marianum)
Deve dikeni içeriğinde yer alan silimarin ve silibin sayesinde karaciğer hastalıklarına karşı koruyucu olarak ve prostat kanseri tedavisinde kullanılmaktadır. Devedikeni, MAO, CYP3A4 ve CYP2C9 enzimlerine geri dönüşümsüz olarak bağlanarak bu enzimlerin aktivitesini inhibe edebilir. Losartan ve devedikeni kullanımı sonucu CYP2C9 - bağımlı metabolit oranı düşürmektedir .
Japon Eriği yada Ginkgo Yaprağı (Gingko Biloba)
Japon eriği içerdiği terpenoitler ve flavonotiler sayesinden nörodejeneratif hastalıklar, tinnitus, vertigo, glokom, periferik vasküler hastalıklar, kognitif hastalıkların ve Alzheimer’in tedavisinde kullanılmaktadır. Japon eriğin’nin içinde bulunan terpenoidlerin biyoyararlanımının yüksek olup, trombosit aktive edici faktörü inhibe ederek kanamalara neden olmaktadır.Japon eriği, ayrıca CYP4A3 enzim aktivasyonunu inhibe etmektedir. Ayrıca gama-aminobütirik asit (GABA) antagonisti olarak da hareket edebilmektedir.
Ginseng Kökü (Panax ginseng)
Ginseng, Asya Ginseng ve Amerikan ginseng olarak ikiye ayrılmaktadır. Taksonomik açıdan benzerdirler fakat yapılarında bulunan ginsenoidler ve biyolojik aktiviteleri açısından birbirlerinden farklıdırlar. Farmakolojik etkilerin çoğunu yapısında bulunan ginsenoidler aracılığı ile yapar. Ginsenoidler ilaç metabolizmasından sorumlu sitokrom P450 enzim sisteminde CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 enzimlerini baskılamaktadır .
Amerikan Ginseng ve varfarin birlikte kullanıldığında varfarinin etkinliğini azaltmakta, antidiyabetik ilaçlarla birlikte kullanıldığında ise hipoglisemi riskini artırmaktadır . Tip 2 diyabetli hastalarda 8 haftadan uzun süre kullanıldığında açlık kan şekerini ve HbA1c seviyesini düşürücü etkiye sahip olduğu fakat tokluk kan şekerini hızlı şekilde düşürdüğü için hipoglisemi ataklarına neden olabildiği saptanmıştır
Meyan Kökü (Glycyrrhiza Glabra)
Solunum ve sindirim sorunlarında, karaciğer hastalıkları ile diyabette kullanılmaktadır. Farmakolojik etkisi glisirhizin aracılığı ile olmaktadır. Sitokrom enzimlerinden olan CYP3A4 ve CYP2D6 enzimini inhibe etmekte, Tiazid ve loop diüretikler ile kullanıldığında da hipopotasemiye ve kalp durmasına neden olabilmektedir. Elektrolit değişikliklerine neden olabileceğinden licorice kullanımı sırasında EKG değişiklikleri görülebilmektedir .
Kedi Otu Kökü (Valeriana officinalis)
İçerdiği seskuiterpenler (valerinik asit) sayesinde uykusuzluğa karşı yaygın olarak kullanılmaktadır.Sinir hastalıkları, antispazmodik, gaz giderici ve hafif analjezik özellik göstermektedir.. Kedi otu, gama aminobütirik asit (GABA) ile etkileşime girmekte, GABA reseptörlerine bağlanarak enzim sistemini inhibe etmektedir. GABA nörotransaminasyonunu arttırarak uyku ve sedasyona neden olmaktadır. Sitokrom P450 sisteminde CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri üzerine indükleyici etki göstermekte ve ilacın metabolitlerine yıkılımını arttırarak karaciğerde toksisiteye neden olmaktadır. Bunun sonucunda, ilaç metabolizması üzerine sitokrom enzim aktivitesini değiştirebilmektedir.
Ekinezya Toprak Üstü Kısmı (Echinacea purpurea)
Ekinezya ve ilaç etkileşimi ile ilgili bildirilen ekinezyaya özgü bir etkileşim bulunmamaktadır. Ancak, ekinezyanın doğal potansiyel bir immunostimulatör olması nedeni ile immunosupresifler ile eşzamanlı kullanımının kontrendike olduğu bazı çalışmalarda bildirilmektedir. Günümüze dek bu kontrendikasyona dair veriler yetersizdir.
Yapılan bazı in vitro ve in vivo çalışmalarda, ekinezyanın CYP3A4 veya CYP1A2’nin substratı ile potansiyel bir etkileşimin mevcut olduğu saptanmıştır, fakat bu potansiyel etkileşim yapılan klinik çalışmalarda desteklenememiştir.
Sarımsak Dişi (Allium sativum L.)
Sarımsak içerdiği allin ve alisin sayesinde antihipertansif, antikoagülan, antimikrobiyal, immun sistem modulatörü, antilipidemik, hipoglisemik ve fibrinolitik olarak kullanılmaktadır.Sarımsağın trombosit aktivite edici faktör (PAF), adenozin, prostaglandin ve tromboksan sentez ve salınımını inhibe ettiği bildirilmektedir. Aspirin, varfarin, düşük molekül ağırlıklı heparin gibi ilaçların etkilerini artırabilir. İn-vitro çalışmalarda CYP450 enzimlerinden CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 ve CYP2E1 inhibe ettiği rapor edilmiştir . Sarımsak yağının CYP2E1 enzimini inhibe ederek klorzoksazon metabolizmasını inhibe ettiği bildirilmektedir. Bir çalışmada ise sarımsağın karaciğer ve barsaktaki CYP3A4 enzimlerini etkilemeden, intestinal P-glikoprotein’lerin ekspresyonunu artırdığı ve proteaz inhibitörlerinden sakinavir plazma konsantrasyonunu azalttığı gösterilmiştir .
Sonuç olarak unutulmamalıdır ki bitkilerin farmakolojik aktiviteleri üzerine pek çok bilimsel çalışma yapılmış ve yapılmakta olsa da, etki mekanizmaları, yan etkileri, ilaçlarla olan etkileşmeleri deneysel ve klinik çalışmalarla gösterilmemiştir. Bitkilerin içeriğinde bulunan etkin maddeler saf halde ne kadar etkiliyse, heterojen eldeler ya da diğer ilaçlarla birlikte kullanımlarında bir o kadar da tehlikeli olabilmektedir. Hastalılardan kurtulmanın yolu doğru teşhis ve doğru tedaviden geçmektedir. Bu yüzden bitkisel ürünleri konu komşudan duyma yoluyla değil de hastalığın ve tedavinin uzmanı doktorlara, bitkinin ve ilacın uzmanı eczacılara danışarak kullanmakta fayda vardır. Unutulmamalıdır ki yüzyıllardır sağlıklı kalmamıza yardımcı olan bitkilerin doğru kullanılmaması durumunda faydası sağlanamayabileceği gibi, zararlı etkileri ortaya çıkartarak sağlığımızdan etme potansiyelleri de vardır.
Sağlıkla kalmanız dileklerimle…
Referanslar
1) Görün MS, Süzer Ö. Bitkisel İlaçlar. Süzer Farmakoloji, Klinisyen Tıp Kitapevleri (3. Baskı), İstanbul; 2004;533-539.
2) Aydos R. Hoşgörüyle Gelen Felaket: Bitkisel Ürün-İlaç Etkileşmeleri. Türk Farmakoloji Derneği Klinik Farmakoloji Çalışma Grubu 2011;54.
3) Engdal S, Klepp O, Nilsen OG. Identification and exploration of herb-drug combinations used by cancer patients. Integr Cancer Ther 2009;8:29-36.
4) Mills E, Montori VM, Wu P, et al. Interaction of St John’s Wort with conventional drugs: systematic review of clinical trials. BMJ 2004;329:27-30.
5) Dannawi M. Possible serotonin syndrome after combination of buspirone and St John’s Wort. J Psychopharmacol 170
6) Block KI, Gyllenhaal C, Mead MN. Safety and efficacy of herbal sedatives in cancer care. Integr Cancer Ther 2004; 3:128–148
7) Venkataramanan R, Komoroski B, Strom S. In vitro and in vivo assessment of herb drug interactions 2006;78:2105-2115
8) Sridar C, Goosen TC, Kent UM, et al. Silybin inactivates cytochromes P450 3A4 and 2C9 and inhibits major hepatic glucuronosyltransferases. Drug Metab Dispos 2004;32:587-594.
9) Han Y, Guo D, Chen Y, et al. Effect of silymarin on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite E-3174 in healthy Chinese volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2009;65:585-591.
10) Pal D, Mitra AK. MDR- and CYP3A4-mediated drug-herbal interactions. Life Sciences 2006;78:2131-2145.
11) Huang SH, Duke RK, Chebib M et al. Ginkgolides, diterpene trilactones of Ginkgo biloba, as antagonists at recombinant alpha1beta2gamma2L GABA receptors. Eur J Pharmacol 2004; 28:494(2-3):131-8.
12) Vaes LP, Chyka PA. Interactions of warfarin with garlic, ginger, ginkgo, or ginseng: nature of the evidence. AnnPharmacother 2000;34:1478-82.
13) Vuksan V, Sievenpiper JL, Xu Z et al. Konjac-Mannan and American ginsing: emerging alternative therapies for type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Nutr 2001;20:370-380.
14) Upton R, Romm A. Guidelines for Herbal Medicine Use. American Herbalists Guild 2001; 75-96.
15) Houghton PJ. The scientific basis for the reputed activity of valerian. J Pharm Pharmacol 1999; 51:505–512.
16) Hellum BH, Hu Z, Nilsen OG. The Induction of CYP1A2, CYP2D6 andCYP3A4 by six trade herbal products in cultured primary human hepatocytes. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;100:23-30.
17) Gonzalez FJ. Role of cytochromes P450 in chemical toxicity and oxidative stress: studies with CYP2E1. Mutat Res 2005;569:101-110.
18) Blumenthal M. The ABC Clinical Guide to Herbs.American Botanical Council, (Senior Ed.) Austin, TX, 90,200.
19) Gorski JC, Huang SM, Pinto A, et al. The effect of echinacea (Echinacea purpurea root) on cytochrome P450 activity in vivo. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004;75(1):89-100.
20) Dulger G. Herbal drugs and drug interactions. Marmara Pharmaceutical Journal 2012;16:9-22.
21)Karadağ MG, Türközü D, Kapucu DT. Bitkiler ve ilaç etkileşimleri. Göztepe Tıp Dergisi 2013;8:164-170.
22) POISINDEX®System: Klasco RK (Ed): POISINDEX® System. Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado (Vol. 167 expires 3/2016)
Sompon W, Virapong P. Cytochrome P450 enzyme mediated herbal drug interactions (Part 1). EXCLI Journal 2014;13:347-391.
23) Foster BC, Foster MS, Vandenhoek S et al. An in- vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 and P-glycoprotein inhibition by garlic. J Pharm Pharm Sci 2001;4:176-184.
24) Loizou GD1, Cocker J. The effects of alcohol and diallyl sulphide on CYP2E1 activity in humans: a phenotyping study using chlorzoxazone. Hum Exp Toxicol 2001;20:321-327.
25) Hajda J1, Rentsch KM, Gubler C, Steinert H, Stieger B, Fattinger K. Garlic extract induces intestinal P-glycoprotein, but exhibits no effect on intestinal and hepatic CYP3A4 in humans. Eur J Pharm Sci 2010;41:729-735.
Yazan: Mustafa Öksüz Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi-Öğrenci