Aralık 2019'da, Çin'in Hubei eyaleti, Wuhan şehrinde açıklanamayan bir pnömoni patlak verdi. 7 Ocak 2020'ye kadar SARS-CoV-2 (eski adıyla 2019-nCoV) adında yeni bir tür koronavirüs ortaya çıktığı doğrulandı. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 11 Şubat 2020'de Wuhan pnömonisini Coronavirus Hastalığı-2019 (COVID-19) olarak adlandırdı.
COVID-19 hastalarında tipik solunum semptomları (öksürük, ateş ve akciğer hasarı gibi), yorgunluk, kas ağrısı ve ishal gibi diğer bazı semptomlar görülmüştür. 18 Nisan 2020 itibariyle, Türkiye'de ve 82,329 vakanın Türkiye’nin de içinde bulunduğu 100’ü aşkın ülkede toplam 2,256,844 SARS-CoV-2 enfekte pnömoni vakası bildirilmiştir. SARS-CoV-2'nin insandan insana bulaş yoluyla hızla yayılması nedeniyle vakalar artmaya devam etmektedir.
Wuhan'da pnömonili hastalardan izole edilen SARS-CoV-2, zarflı tek sarmallı RNA tipi beta-koronavirüstür. SARS-CoV-2'nin genom dizileri, şiddetli akut solunum sendromu ile ilişkili koronavirüslere (SARS-CoV)% 79.5 dizi özdeşliği görülmüştür. Ek olarak, SARS-CoV-2 ve SARS-CoV' un taç (S) proteini, anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörü ile kenetlenme yoluyla insan alveol epitel hücrelerine girer.
COVID-19, göğüs BT radyografisi veya laboratuvar testi ile teşhis edilebilir. Ne yazık ki, şu anda tedavi için belirli antiviral ilaçlar veya aşılar mevcut değildir. Çin'deki mevcut klinik yönerge, SARS veya Orta Doğu Solunum Sendromu (MERS) hastalarının tedavisindeki deneyimlere göre, SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde hem konvansiyonel tıp hem de Geleneksel Çin Tıbbı (GÇT) (Traditional Chinese Medicine (TCM)) kullanılmaktadır.
Konvensiyonel Tedavi Nasıl Çözüm Buluyor?
Spesifik bir antiviral terapötik ya da aşının olmaması nedeniyle, COVID-19 için ana tedavi stratejisi, geniş spektrumlu antibiyotikler, antiviraller, kortikosteroidler ve iyileşen plazmanın kombinasyonu ile desteklenen destekleyici bakımdır. HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve lopinavir, tipik olarak uygun antibiyotiklerle veya Interferonα-2b ile kombinasyon halinde SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş hastaların tedavisinde kullanılmıştır. Ribavirin gibi nükleosid analogları COVID-19'un tedavisi için potansiyel olarak faydalı olabilir, çünkü ribavirin solunum sinsisyal virüs (Respiratuar Sinsisyal Virus (RSV))* enfeksiyonunu tedavi etmek için onaylanmış, SARS ve MERS salgını sırasında yaygın olarak kullanılmıştır. Bununla birlikte, ribavirinin anemi gibi ciddi yan etkileri vardı ve SARS-CoV-2'ye karşı yeterli antiviral aktiviteye sahip olup olmadığı hala araştırılmaktadır. Nükleosid analogları favipiravir, Influenza gibi RNA virüslerinin RNA polimerazının aktivitesini etkili bir şekilde inhibe edebilir. Yakın zamanda yapılan bir in vitro çalışmada, anti-SARS-CoV-2 aktivitesine sahip olduğunu bulundu, ancak in vivo etkisiyle ilgili yeterli kanıt bulunmamaktadır. Remdesivir, COVID-19'u tedavi etmek için en umut verici antiviral ilaç olabilir. SARS ve MERS dahil çok çeşitli RNA virüslerine karşı in vitro ve in vivo antiviral aktiviteye sahiptir ve hayvan modellerinde viral yükleri ve akciğer patolojisini azaltabildiği saptanmıştır. Bir çalışma, remdesivir'in Vero E6 hücrelerinde SARS CoV-2 enfeksiyonunu belirgin şekilde inhibe ettiğini ve SARS-CoV-2 ile enfekte olan ABD’nin ilk hastasının çoğu semptomunun, remdesivirinintravenöz uygulamasından sonra hızla iyileştiğini gösterdi. Ancak halen SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan hastalar için intravenöz remdesivirinin güvenilirliğini ve etkinliğini üzerine klinik çalışmalar devam etmektedir. SARS-CoV-2'li olguların tedavisinde oral oseltamivir de kullanılmıştır, ancak etkinliği halen belirsizliğini korumaktadır.
Diğer insan hastalıkları için onaylanmış konakçı-hedefli küçük moleküller SARS-CoV-2'nin virüs-konakçı etkileşimlerini modüle edebilir. Potansiyel bir geniş spektrumlu antiviral ilaç olan klorokin, yakın tarihli bir çalışmada anti-SARS-CoV-2 aktivitesine sahip olduğu gösterilmiştir.
SARS-CoV-2'yi tedavi etmek için antiviral tedavi olarak Interferonα (5 milyon U) atomizasyon inhalasyonu önerilmiştir. Bununla birlikte, onaylanmış anti-HCV inhibitörlerinin Interferonα-2b kombinasyonunu test eden bir deneme başlatılmıştır, ancak SARS-CoV-2'ye karşı sinerjik olarak hareket edip edemeyeceği saptanamamıştır.
SARS-CoV ve MERS-CoV hastalarında yüksek sitokin düzeylerini baskılamak için sıklıkla kortikosteroidler kullanıldı. Bununla birlikte, SARS ve MERS hastalarının mortalitesinin kortikosteroidlerle tedavi ile azaltıldığını gösteren bir kanıt yoktur, viral klerensi bu tür bir tedavi ile ertelenmiştir. Sonuç olarak, kortikosteroidlerin SARS-CoV-2 ile enfekte hastalarda sistematik olarak kullanılması önerilmemektedir.
Daha önce, şiddetli Influenza veya SARS-CoV enfeksiyonunda, iyileşme sonucu oluşan plazma tedavisinin viral yükü ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltabileceği gösterildi. Konvalsent plazma, Çin'de ciddi SARS-CoV-2 enfeksiyonu için kullanılmıştır, ancak umut verici olsa da, etkinliğin ve güvenliğin dikkatlice daha fazla değerlendirilmesi gerekir.
COVID-19 hastaları için tamamlayıcı bir tedavi olarak GÇT’ nın müdahalesine açık bir alan vardır. SARS-CoV enfeksiyonu olan hastaların konvansiyonel terapötiklerin yan etkisinin iyileştirilmesi de dahil olmak üzere GÇT tedavisinden yararlandığı bildirilmektedir. Bu faktörlere dayanarak, GÇT' nın SARS-CoV-2'ye karşı cephanelikte değerli bir silah olacağına dair genel bir beklenti var.
SARS-CoV ile Enfekte Hastaların Tedavisinde Geleneksel Çin Tıbbı
GÇT'nın SARS-CoV-2 tedavisinde uygulanması büyük ölçüde, 2003 yılı sonunda Çin'in Guangdong Eyaletinde dünya genelinde 8.000'den fazla kümülatif sayı ile hızla yayılan, SARS koronavirüs (SARS-CoV) salgınının neden olduğu SARS tedavisinden esinlenmiştir. GÇT'nın SARS tedavisinde veya önlenmesinde yararlı etkisi olduğu fikrini destekleyen oldukça zorlayıcı kanıtlar vardır. Örneğin, Hong Kong ve Singapur'daki ölüm oranı yaklaşık% 18 iken, Pekin için başlangıç oranı 5 Mayıs'a kadar % 52'den fazlaydı ve 20 Mayıs'tan sonra kademeli olarak% 4 -1'e düştü. Pekin'de Mayıs ayı sonundan itibaren önemli ölçüde azalmış ölümcüllüğün, GÇT'nın konvansiyonel tedaviye ek olarak kullanılmasıyla ilişkili olduğuna inanılıyordu.
Lau ve çalışma arkadaşları , SARS salgını sırasında, 926 hastane çalışanı ve yüksek riskli virüs laboratuvarlarında çalışan 37 laboratuvar teknisyeni de dahil olmak üzere 1063 gönüllünün GÇT bitkisel özütü, yani Sang Ju Yin (Morus nigra-Kara Dut) ve Yu Ping Feng Sa (Astragalus membranaceus kökü, Atractylodes macrocephala köksap, Ledebouriella divaricata kökü karışımı) kullandığını bildirdi. Kontrol grubundaki enfeksiyonun %0,4'ü ile karşılaştırıldığında, GÇT kullanıcılarının hiçbiri enfekte olmamıştır. Ayrıca, Sang Ju Yin ve Yu Ping Feng San'ın T hücrelerini ev sahibi savunma kapasitesini artıracak şekilde modüle edebileceğine dair bazı kanıtlar vardır.
GÇT'nın klinik yararlı etkisinin laboratuvar çalışmaları ile desteklendiği görülmektedir. Örneğin, Lancet'te yayınlanan yüksek profilli bir araştırma, en sık kullanılan Çin bitkisi olan meyan kökünün önemli bir aktif bileşeni olan glcyrrhizin'in SARS virüsünün klinik izolatlarının çoğalmasını güçlü bir şekilde inhibe ettiğini bildirildi. Başka bir bağımsız çalışma, plak indirgeme deneyleri ile glisirizin antivirüs aktivitesini doğruladı ve bu çalışmada , başka bir Çin bitkisel bileşik baicalininin de SARS virüslerine karşı antiviral aktiviteye sahip olduğunu bulundu.
Çin'de SARS salgını sonrasında yayınlanan SARS için GÇT tedavileri hakkında sayısız literatür vardır. Leung, 130 yayından içinden 90 hakemli dergilerde yayınlanmış makaleyi analiz etti ve konvansiyonel tedaviyle birlikte kullanılan GÇT' nın ateşin daha iyi kontrolü, göğüs enfeksiyonunun daha hızlı temizlenmesi ve diğer semptomlar iyileştirici etkiler gibi bazı olumlu etkileri olduğu sonucuna vardı.
Geleneksel Çin Tıbbından Anti-Covid-19 Bileşiğin Tanımlanması Yönelik Çalışmalar
GÇT’da kullanılan doğal ürünler, insan hastalıklarının tedavisi için yeni terapötik ajanların tanımlanması için zengin bir kaynak olmaya devam etmektedir. Geçtiğimiz on yılda, bilim adamları, GÇT’da SARS-CoV aktivitesine sahip çok bileşenli bitkisel formülü tanımlamak için önemli bir çaba harcadılar. Anti-SARS-CoV etkisinden sorumlu GÇT bitkilerinde bulunan kimyasal varlıkların daha fazla tanımlanması da gerçekleştirilmiştir.
SARS-CoV ve SARS-CoV-2'nin homolojisi nedeniyle, bu önceki çalışmalar SARS-CoV-2'yi inhibe etme kapasitesine sahip doğal olarak oluşan bileşiklere ışık tutabilir. 3-kimotripsin benzeri proteaz (3CLpro) virüsün replikasyonu için hayati öneme sahiptir ve bu nedenle SARS-CoV ve ayrıca SARS-CoV-2 dahil olmak üzere diğer insan koronavirüslerinin terapötik ajanlarının geliştirilmesi için umut verici bir ilaç hedefini temsil eder.
GÇT’daki bitkisel özlerin SARS-CoV-2 3CLpro'nun enzimatik aktivitesini önleme kapasitesine sahip olduğu bildirildi. Bu aktiviteye sahip bileşikler, Çin Ravent (Rheum palmatum) özleri, Psikopos otu’ nun (Houttuynia cordata) su özütü, Litchi (Litchi chinensis) tohumlarından ve beta sitosterolden ve Çivit otu’nun (Isatis indigotica) kök ekstraktından ekstrakte edildi. Ayrıca, sinigrin, indigo, aloe-emodin, hesperetin, kuersetin epigallokateşin gallat, gallokateşin gallat, herbasetin, rhoifolin ve pektoralinarin dahil olmak üzere bitki kaynaklı doğal olarak oluşan bileşiklerin ardından SARS-CoV-2 3CLpro aktivitesini inhibe edebildi
Helikaz proteini, anti-HCoV (insan koronavirüsü) ajanlarının gelişimi için potansiyel bir hedef olarak kabul edilir. Yu ve arkadaşlarının rapor ettiği bilgilere göre scutellarein ve myricetin, ATPase aktivitesini etkileyerek SARS-CoV helikaz proteini in vitro olarak güçlü bir şekilde inhibe etmiştir.
Hem pozitif hem de negatif iplikli RNA sentezinden sorumlu bir anahtar enzim olan RNA'ya bağlı RNA polimeraz (RdRp), başka bir potansiyel ilaç hedefidir. Kang Du Bu Fei Tang (GÇT’da kullanılan solunum güçlüğü, şiddetli balgam birikimi gibi belirtilerle seyreden pulmoner rahatsızlıklarda kullanılan Panax gingseng kökü ,Codonopsis spp. kökü,Astragalus propinquus kökü, Rehmanniae spp. kökü, Aster tataricus radix ve Morus alba cortex’i içeren bir reçetedir.) Sinomenium acutum, Coriolus versicolor (Koriolus mantarı) ve Ganoderma lucidum (Reişhi mantarı) özütlerinin SARS-CoV RdRp'yi doz bağımlı bir şekilde inhibe ettiği gösterilmiştir.
Wu ve arkadaşları SARS virüsü ve Vero E6 hücresi ile hücre bazlı bir analiz yoluyla etkili anti-SARS-CoV ajanlarını tanımlamak için mevcut ilaçların, doğal ürünlerin ve sentetik bileşiklerin (> 10000 bileşik) büyük ölçekli taranmasını gerçekleştirdi. Panax ginsenginden izole edilen ginsenoside-Rb1, At kestanesi ağacından izole edilen aescin, Rauwolfia cinsinde bulunan reserpin, okaliptüs ve Lonicera japonica (Japon Hanımeli) özlerinin toksik olmayan konsantrasyonlarda SARS-CoV replikasyonunu inhibe ettiğini buldular.
SARS-CoV ve HCoV-NL63 ile aynı olan SARS-CoV-2, hücresel giriş için konak reseptör olarak ACE2 reseptörünü kullanır. Rheum ve Polygonum cinsinden emodin, Scutellaria baicalensis'ten (Çin takkesi) baicalin, gıda maddelerinden niktianamin, scutellarin, tetra-O-galloil-β-D glikoz (TGG) ve luteolin, Galla chinensis (Rhus sinensis)ve Veronicalina riifolia'dan elde edilen özütler SARS CoV S-proteininin ve ACE2 etkileşimini belirgin bir şekilde inhibe etti.
Ek olarak, 3a iyon kanalının emodin veya kamferol, derivelerijuglanin tarafından inhibisyonu, enfekte olmuş hücrelerden viral salınımı potansiyel olarak önleyebilir.Toona Sinensis’den (Çin Sediri) ekstrakte edilen saikosaponin, glisirizin ve kuersetin viral hücresel giriş, adsorpsiyon ve penetrasyonun inhibisyonuyla güçlü anti-SARS-CoV etkilerine sahiptir.
Kuvvetli inflamatuar yanıtlar, SARS-CoV, MERS-CoV veya COVID-19 enfeksiyonu olan hastaların ölümlerine neden olmaktadır. Bu nedenle, anti-enflamatuar ajanlar muhtemelen şiddet ve mortalite oranını azaltabilir. Lonicerae japonicae Flos (Japon Hanımeli), Scutellariae baicalensis radix (Çin takkasi) ve Forsythia suspence fructus 'dan (Altın çanak) hazırlanan bir GÇT bitkisel ürünü Shuang Huang Lian, SARS-CoV-2'yi inhibe etme aktivitesine sahip olduğunu iddia etti.
Kaynakça
1) Huan-Tian Cui, Yu-Ting Li, Li-Ying Guo, et al. Traditional Chinese medicine for treatment of coronavirus disease 2019: a review. Traditional Medicine Research 2020, 5 (2): 65–73.
2) Luo H, Tang QL, Shang YX, Liang SB, Yang M, Robinson N, Can Chinese Medicine Be Used for Prevention of Corona Virus Disease 2019 (COVID-19)? A Review of Historical Classics, Research Evidence and Current Prevention Programs. Chin J Integr Med. 2020
3) National Health Commission of the People's Republic of China. Notice on the issunance of guidelines of diagnosis and treatment for 2019-nCoV infected pneumonia (version 6) 6 ed;
4)Yang Y., Islam S.Md, Wang J.,Li Y., Chen X., Traditional Chinese Medicine in the Treatment of
Patients Infected with 2019-New Coronavirus (SARS-CoV-2): A Review and Perspective.International Journal of Biological Sciences:2020; 16(10): 1708-1717.
Yazan: Mustafa Öksüz, Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi-Öğrenci